龙飞二年(公元397年),沮渠蒙逊和堂兄男成起兵反后凉吕光,占据凉州。但蒙逊和男成觉得自己的羽毛尚未丰满,暂时不便称王称帝,便把后凉的建康太守段业推为凉州牧。两年之后,段业改称凉王,蒙逊被封为尚书左丞、张掖太守,男成被封为辅国将军。

沮渠蒙逊既不愿立即称帝,又怕遭到段业猜忌,于神玺三年(公元401年)要求去当西安太守。段业觉得能让沮渠蒙逊离开身边是件好事,十分痛快地批准了他的请求。

沮渠蒙逊离开张掖,如同猛虎下了山。他绞尽脑汁想出了一个极其阴险的夺权方案。他先与堂兄男成约好同祭兰门山,然后派司马许咸密告段业,说男成准备借祭山之机发动叛乱。男成不知蒙逊的阴谋诡计,依约到了兰门山,自然被段业预先埋伏好的士兵捕杀。

男成一死,沮渠蒙逊便有了向段业公开挑战的借口。蒙逊把部下叫到跟前,装出十分悲伤的样子,泣不成声地对他们说:“男成无限忠于段业,段业却无辜把他杀害,难道诸位能不为他报仇雪恨吗?而且凉州兵荒马乱,段业没有能力收拾这个烂摊子。我当初推举他,以为他是陈胜、吴广那样的人物,但他信谗多忌,枉害忠良,我怎能袖手旁观,使百姓受苦!”男成平时很得人心,部将个个都愿为他报仇,所以沮渠蒙逊很快就拉起了一支1万多人的队伍,攻入张掖城内,将段业斩杀,自称凉州牧。

刚开始,沮渠蒙逊感到国力还不够强大,比较注意与周围邻国建立和睦关系,以避免争端。登位当年,蒙逊把儿子奚念送到南凉作人质。南凉国君秃发利鹿孤故意刁难,以奚念年龄太小为借口,指名索要蒙逊弟弟沮渠絮。蒙逊虽被迫答应,但一直耿耿于怀。九年之后,沮渠蒙逊自感北凉羽翼已丰,便亲率3万士兵出击南凉,景王秃发傉檀被迫迁都到乐都,蒙逊夺得了南凉国都姑臧(今甘肃武威)。永安十二年(公元412年),蒙逊迁都姑臧,改称河西王,改元玄始。逃到乐都(今属青海)的秃发傉檀接连几次败于沮渠蒙逊之手,气得暴跳如雷,于玄始二年(公元413年)再次征北凉。谁知先后在若厚坞、若凉被北凉所败,乐都也被围攻。秃发傉檀见北凉来势凶猛,自感不是对手,便主动向蒙逊求和,以老臣太尉俱延为人质,才使蒙逊同意退了兵。

在出兵征伐南凉的同时,沮渠蒙逊也向西凉用兵。永安十年(公元410年),蒙逊在马庙打败西凉太子李歆;玄始七年(公元418年)九月,又派兵抢割西凉庄稼。两年之后,蒙逊想消灭西凉,带兵声称攻打秦的浩台,到达浩台时,又偷偷地把部队拉到川岩。西凉主李歆不知蒙逊的计谋,带着3万士兵出了酒泉,到达渎涧时,遭蒙逊突然袭击,西凉兵全军覆灭。次年三月,蒙逊又攻取西凉的敦煌,占有了整个凉州地区。

接二连三的胜利使沮渠蒙逊趾高气扬,不可一世,正当他想进一步扩大征讨,义和三年(公元433年)四月突然病死,时年66岁。谥号“武宣王”,庙号“太祖”。

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